2023年11月1日，意大利圣拉斐尔特里松基因疗法研究院 (San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy in Italy) Renato Ostuni教授课题组在国际知名期刊Nature（IF：64.8）发表题为“IL-1β+macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer”的研究论文。
胰腺导管腺癌(PDAC)是一种致命的疾病，在治疗上有很高的耐药性。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在PDAC中起关键作用，但其多样性阻止了治疗性。文章指出，可以通过阻断PGE2或IL-1β+活性进行TAM重编程，抵消肿瘤内外的炎症，从而控制PDAC进展。在胰腺癌的病程早期，一部分TAMs会在前列腺素E2（PGE2）和肿瘤坏死因子（TNF）的共同作用下变成促癌帮凶，它们的特征就是表达白介素-1β（IL-1β+TAMs）。这些IL-1β+TAMs会与附近的胰腺癌细胞发生相互作用，使癌细胞发生炎性重编程，加剧胰腺癌内外的促癌性炎症，从而与癌症进展和患者预后不佳有关；而抑制PGE2-IL-1β调节轴在体外实验中体现了抑癌作用，有望成为胰腺癌治疗新策略。
借助RNA测序技术，研究者们首先对胰腺癌样本中“成分复杂”的TAMs作了细分，明确不同TAMs亚群可能涉及的生理和病理进程，而IL-1β+TAMs就被认定与炎症应答、白细胞募集和肿瘤新生血管形成有关，且与胰腺癌患者生存期较短有关。
在小鼠胰腺癌模型中，研究者们也找到了IL-1β+TAMs，它们主要来源于外周血中循环的单核细胞，在浸润到肿瘤微环境后才进一步改变，且表面有CD80、CD86等炎症相关标志物和PD-L1表达，初步提示它们参与了炎症和免疫抑制过程。
而使单核细胞转变为IL-1β+TAMs的就是PGE2和TNF：单独用TNF或IL-1β直接处理骨髓来源巨噬细胞，作用并不明显，但同时注射PGE2和TNF就会把巨噬细胞质变，让它们沦为IL-1β+TAMs这种癌症帮凶；以COX2抑制剂降低PGE2水平后，IL-1β+TAMs的促炎作用就明显减弱，说明PGE2才是关键。
总之，本研究发现了PGE2- IL-1β+通路，将其视为肿瘤炎症进展的“驱动器”。炎症重编程和T1RS表达是胰腺肿瘤发生的早期事件，并导致与疾病进展和患者预后不良相关的持续转录变化。IL-1β+TAM和PDAC之间存在正反馈环路，因此可以通过阻断PGE2或IL-1β+活性来打破该促癌环路，从而实现TAMs和胰腺癌细胞的重编程并拮抗肿瘤细胞内外的炎症，从而抑制胰腺癌的炎症和生长，为重新调整免疫动态提供了新的靶点和策略。为胰腺癌的预防和治疗提供了新思路，促进胰腺癌治疗的研究进展。
原始文献
1. Caronni, N., La Terza, F., Vittoria, F.M. et al. IL-1β+ macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer. Nature 623, 415–422 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06685-2
