2024年10月23日，美国格拉斯顿学院Michael Alexanian及其团队，在国际知名期刊Nature（IF：50.5）发表了题为“ Chromatin Remodeling Drives Immune Cell–Fibroblast Communication in Heart Failure”的研究性论文。该研究发现，在浸润的Cx3cr1+巨噬细胞中，条件删除转录共激活因子Brd4可改善小鼠心力衰竭，并显著降低成纤维细胞的激活。在Cx3cr1+细胞中单细胞染色质可及性和BRD4占用分析发现了的IL-1β附近的一个大增强子，以及一系列基于crispr的缺失揭示了控制IL-1β表达的精确的应力依赖性调节元件。分泌的IL-1β激活了转录因子MEOX1附近的成纤维细胞依赖性(也称为p65)增强子，导致人类心脏成纤维细胞的纤维化反应。在体内，抗体介导的IL-1β中和可改善心力衰竭患者的心功能和组织纤维化。在Cx3cr1+细胞中，系统性IL-1β抑制或靶向IL-1β缺失可阻止应激诱导的Meox1表达和成纤维细胞激活。通过IL-1β阐明特定免疫细胞亚群和成纤维细胞之间brd4依赖的串导，揭示了炎症如何驱动促纤维化细胞状态，并支持在心脏病和其他以组织重塑为特征的慢性炎症疾病中调节这一过程的策略。
科学家们早就知道，炎症和纤维化会在病变器官和正常衰老过程中同时发生，心脏、肝脏、肾脏和肺脏的纤维化会导致器官不健康的变厚和硬化，从而妨碍其正常功能的发挥并引起器官衰竭；然而炎症所发挥的确切作用，以及其是如何直接引起纤维化的，目前研究人员并不是非常清楚。这项最新研究中，研究人员利用小鼠来追踪除了成纤维细胞外，免疫细胞是如何在心脏病中发生改变，随后他们利用名为BET抑制剂的药物来处理小鼠，此前研究人员发现这种药物能预防动物机体的纤维化，但却对其它组织会产生很多副作用，研究人员旨在解析心脏病被治疗时细胞会发生什么变化，并利用相关研究结果开发适用于人类的更多靶向性疗法。
作者利用单细胞RNA测序技术，探讨了压力过载诱导的心力衰竭过程中，不同心脏细胞类型的转录动态变化，以及BET受体抑制剂JQ1的保护作用。纤维细胞和髓样细胞表现出最强的转录响应，与心功能变化高度相关。髓样细胞中存在一个亚群，表达细胞因子、趋化因子等促炎基因，并且这些基因在心力衰竭时上调，JQ1处理后下调。细胞亚群分析发现，JQ1抑制了来源于循环的单核细胞衍生的巨噬细胞，而对组织固有性巨噬细胞无影响。JQ1处理可下调髓样细胞中与炎症调节相关的基因，如细胞因子和趋化因子的生成及巨噬细胞激活等。总之，该研究从单细胞水平揭示心力衰竭发生过程中不同心脏细群的转录动态变化，并发现BET抑制剂JQ1通过调控促炎性髓样细胞亚群发挥心脏保护作用
巨噬细胞是一种在诱发炎症方面扮演着中枢性角色的关键免疫细胞。早在2021年，研究人员发现，在成纤维细胞中，开启名为MEOX1的基因就能通过激活细胞来诱发纤维化发生，然而，科研人员并不知道成纤维细胞是如何感知心脏中的压力从而被激活的。这项研究中，研究人员发现，当心脏处于疾病状态时，调节性基因Brd4就会在巨噬细胞中被开启，从而就会促使免疫细胞产生信号分子IL-1β，当其与邻近成纤维细胞发生相互作用时，IL-1β蛋白就会激活成纤维细胞中的“主开关”MEOX1，如今研究人员已经将其与纤维化过程联系了起来。研究者Padmanabhan说道，我们能够准确阐明巨噬细胞中炎性发生的位置以及其是如何影响纤维化过程的，理解整个事件链或能帮助我们从多个角度更早地干预这一过程并寻找更好地方法来预防患者机体纤维化的发生。实际上，研究人员通过对小鼠进行研究后发现，阻断包括Brd4和IL-1β的巨噬细胞纤维化通路中的不同步骤或能帮助减缓患心脏病动物机体的心脏纤维化发生。
此外，由于IL-1β在驱动全身炎症发生中还扮演着其它角色，如今研究人员已经开发出了能阻断多种疾病中IL-1β活性的药物，包括癌症、类风湿性关节炎和糖尿病等，但要确定是否这些药物会影响心脏或其它器官中的纤维化，或许还需要后期研究人员进行其它的研究。最后研究者表示，如今我们知道了所参与的信号通路，这或许就能帮助我们开发出靶向性药物来阻断纤维化发生，同时还能阻断免疫系统的积极性效应，比如抵御感染等。
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原始文献
Alexanian, M., Padmanabhan, A., Nishino, T. et al. Chromatin remodelling drives immune cell–fibroblast communication in heart failure. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-08085-6
