2026年3月12日，由西班牙国家癌症研究中心Eva Gonzalez-Suarez教授研究团队，在国际顶尖期刊Science在线发表题为：Microglia Rank signaling regulates GnRH neuronal function and the hypothalamic-pituitary-gonadal axis的论文。研究发现下丘脑中的小胶质细胞通过 Rank 信号通路调控 GnRH 神经元功能，进而控制整个下丘脑 - 垂体 - 性腺轴（HPG 轴）。证实小胶质细胞通过 Rank 信号调控生殖成熟和生育能力。
下丘脑‑垂体‑性腺轴（HPG 轴）调控青春期发育、性成熟及生育能力。本研究证实，下丘脑小胶质细胞可通过核因子κB受体活化因子（RANK）信号通路调控HPG轴。在小鼠中，全身敲除或特异性敲除小胶质细胞 RANK，会通过改变促性腺激素释放激素（GnRH）神经元功能，引发低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）。此外，研究人员在低促性腺激素性性腺功能减退症患者中检出 RANK 基因罕见变异。研究者检查了564名先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）患者，其中6人携带稀有RANK基因变异，13.1%的患者存在相关致病性变异。
RANK 缺失后的转录组分析显示，正中隆起区域小胶质细胞活化异常、形态发生改变，致使小胶质细胞与 GnRH 神经末梢投射的接触及吞噬作用减少，同时削弱 GnRH 神经元对吻素（kisspeptin）的应答能力。综上，本研究表明小胶质细胞可通过 RANK 信号调控 GnRH 神经元功能，该机制对生殖成熟及生育能力具有潜在重要意义。
论文官网截图
RANK：核因子 κB 受体活化因子，英文全称：Receptor Activator of Nuclear Factor‑κB。一种细胞膜受体蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。经典已知功能：调控破骨细胞分化、骨代谢、免疫稳态。本文新发现：下丘脑小胶质细胞表达 RANK，通过 RANK 信号调控GnRH 神经元，进而影响青春期发育、性成熟、生育能力；RANK 突变 / 缺失可导致低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）。
GnRH：促性腺激素释放激素，别名：黄体生成素释放激素（LHRH），英文全称：Gonadotropin‑Releasing Hormone。由下丘脑GnRH 神经元分泌，是 下丘脑‑垂体‑性腺轴（HPG 轴） 的核心启动分子。作用于垂体，促使垂体分泌促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH），进而调控性腺发育、青春期启动、性成熟、排卵 / 精子生成、生育能力。本文发现：小胶质细胞通过 RANK 信号调节 GnRH 神经元功能；RANK 异常会导致 GnRH 功能受损 → 低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）。
引言
大脑通过连接下丘脑、垂体与性腺的激素通讯网络，调控性成熟、青春期发育及生育能力。下丘脑‑垂体‑性腺轴功能紊乱会导致青春期延迟或缺失、不孕不育。促性腺激素释放激素（GnRH）是哺乳动物生殖功能的核心调控因子，由下丘脑 GnRH 神经元以脉冲形式分泌；该神经肽于正中隆起处释放，调控垂体激素分泌与性腺功能。尽管吻素神经元是调控 GnRH 神经元活性的主要因子，但脑内固有免疫细胞 —— 小胶质细胞的作用，目前仍尚不明确。
原理
核因子 κB 受体活化因子（RANK）信号通路在骨骼、免疫系统及乳腺生物学中的作用已得到充分证实。该通路受性激素严格调控，且 RANK 基因变异与初潮及绝经时间相关。在大脑中，RANK 主要表达于小胶质细胞，可在神经炎症过程中调控小胶质细胞功能。鉴于小胶质细胞在塑造神经元环路中的新兴作用，本研究探究小胶质细胞内 RANK 信号是否参与调控 GnRH 神经元功能与生育能力。
结果
本研究采用多种互补的基因修饰小鼠模型，发现胚胎期或青春期全身敲除或小胶质细胞特异性敲除Rank基因，会引发严重的生殖功能缺陷。这类小鼠表现为循环性激素水平降低、性成熟延迟及不育，与人类罕见生殖疾病 —— 低促性腺激素性性腺功能减退症的核心表型一致。值得注意的是，我们在该类患者体内检出 RANK 基因罕见变异，证实 RANK 信号在人类生殖生理中功能保守。
Rank基因敲除后的单细胞转录组分析显示，下丘脑小胶质细胞活化异常，同时伴随正中隆起区域形态学改变。Rank缺失会降低小胶质细胞吞噬活性，减少小胶质细胞‑GnRH 神经元间的相互作用及对 GnRH 神经末梢投射的吞噬，并削弱 GnRH 神经元对吻素刺激的应答能力。
结论
本研究证实，下丘脑小胶质细胞对调控 GnRH 神经元功能及生育能力至关重要。我们发现 RANK 信号通路是维持小胶质细胞正常活化、保障 GnRH 神经元有效功能的关键通路。上述结果揭示了小胶质细胞 RANK 信号调控性成熟与生育能力的全新机制。
小胶质细胞 RANK 缺失会改变正中隆起内小胶质细胞的活化状态与形态，减少 GnRH‑小胶质细胞间的接触，并损害 GnRH 神经元功能。这进而会破坏垂体‑性腺轴的功能。Rank缺失时（Rank-）：小胶质细胞活性和形态改变（体积减小、突起减少、胞体增大） → 与GnRH神经末梢接触减少 → GnRH神经元对kisspeptin响应失灵 → GnRH脉冲减少 → 垂体收不到信号 → 性腺停工 → 发育延迟、不孕不育。
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原始文献
Alejandro Collado-Sole et al.,Microglia Rank signaling regulates GnRH neuronal function and the hypothalamic-pituitary-gonadal axis.Science392,eaeb6999(2026).DOI:10.1126/science.aeb6999
